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Identificada una diana terapéutica para la enfermedad de Huntington

Un estudio con participación española ha detectado una potencial diana terapéutica para la enfermedad de Huntington. Se trata de la enzima glutaminil ciclasa o QPCT, que modula la agregación de proteína huntingtina defectuosa.

Por el momento no existe cura para esta patología neurodegenerativa, ni forma conocida de detener su empeoramiento.

La revista Nature Chemical Biology publica hoy un estudio, en el que han participado investigadores españoles, donde se identifica a la glutaminil ciclasa (QPCT) como posible diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.

El trabajo, liderado por David Rubinsztein en el Cambridge Institute for Medical Research (Reino Unido) junto con la empresa farmacéutica Siena Biotech (Italia), comenzó con un análisis a gran escala en el que se silenciaron 5.623 genes en modelos celulares, seleccionando aquellos que codifican proteínas para las que se prevé sería factible diseñar fármacos.

A continuación, los científicos validaron los resultados en modelos de la mosca Drosophila melanogaster, en colaboración con el grupo de Cahir O’Kane de la Universidad de Cambridge. “Como conclusión se identificó la proteína QPCT como modulador de la agregación de la proteína huntingtina mutada y de su toxicidad”, explica a Sinc María Jiménez Sánchez, investigadora española en Cambridge y coautora del artículo.

Por su parte, en las células se observó que la inhibición de QPCT da lugar a un aumento en una proteína con actividad chaperona, es decir, que se encargan del correcto plegamiento de otras proteínas y evitan su agregación, una característica común en múltiples enfermedades neurodegenerativas.

La enfermedad de Huntington se caracteriza por movimientos incontrolados, alteraciones en el comportamiento y demencia, entre otros síntomas

“Un aumento en los niveles de chaperonas ayuda al correcto plegamiento no solo de la huntingtina, sino también de otras proteínas mutadas”, añade Jiménez Sánchez. Una vez descubierta la diana celular, el paso siguiente fue diseñar moléculas capaces de inhibirla y que puedan ser el punto de partida para el desarrollo de fármacos.

Así, Siena Biotech, empleando análisis vía simulación computacional y cribados in vitro, desarrolló pequeñas moléculas capaces de inhibir QPCT. Estos compuestos han conseguido disminuir la toxicidad de la huntingtina mutada en diversos modelos de la enfermedad de Huntington: cultivos celulares, neuronas de ratón, moscas y peces cebra.

“Dado que QPCT afecta la agregación no solo de la huntingtina sino de otras proteínas, su inhibición podría resultar beneficiosa en diversas enfermedades neurodegenerativas”, concluye la experta española.

Una patología sin tratamiento

La enfermedad de Huntington es una patología neurodegenerativa causada por una expansión en una secuencia de glutaminas –uno de los 20 aminoácidos que intervienen en la composición de las proteínas– en la proteína huntingtina. Esta mutación da lugar a su agregación y acumulación en el cerebro de pacientes con esta enfermedad.

Se trata de un cuadro caracterizado por movimientos incontrolados, alteraciones en el comportamiento y demencia, entre otros síntomas. Comienza entre los 30 a 50 años de edad y empeora de manera gradual. Actualmente no hay tratamiento para esta enfermedad, y apenas se puede intentar aliviar los síntomas que la acompañan.

Referencia bibliográfica:

Maria Jimenez-Sanchez, Wun Lam, Michael Hannus, Birte Sönnichsen, Sara Imarisio, Angeleen Fleming, Alessia Tarditi, Fiona Menzies, Teresa Ed Dami, Catherine Xu, Eduardo Gonzalez-Couto, Giulia Lazzeroni, Freddy Heitz, Daniela Diamanti, Luisa Massai, Venkata P Satagopam, Guido Marconi, Chiara Caramelli, Arianna Nencini, Matteo Andreini, Gian Luca Sardone, Nicola P Caradonna, Valentina Porcari, Carla Scali, Reinhard Schneider, Giuseppe Pollio, Cahir J O’Kane, Andrea Caricasole & David C Rubinsztein. “siRNA screen identifies QPCT as a druggable target for Huntington’s disease”. Nature Chemical Biology, 2015

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